我国淋巴瘤发病率呈逐年增高趋势，每年新发病例约10万。淋巴瘤的临床分型复杂，不同亚型预后情况不同，治疗手段也有所差异。但随着人们对疾病的深入认识及新药物和新治疗方案的不断涌现，我国淋巴瘤诊治水平和治愈率得到了显著提高。该系列文章将通过不同亚型淋巴瘤应用创新治疗方案临床诊疗病例的分享，为广大临床医生提供借鉴。

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见亚型，占NHL的6%左右，中位发病年龄60岁。当前，对MCL的研究热点主要集中在已有治疗模式下，如何探索出更加“高效+低毒”的药物组合，以及能否真正进入无化疗（chemo-free）时代。本文将介绍一例应用新型BTK抑制剂治疗MCL患者的诊治经过，以期为临床提供更多借鉴。

周可树

·博士，主任医师，医院血液科副主任

·郑州大学博士生导师

·河南省学术技术带头人

·全省卫生计生系统先进工作者

·中华医学会血液学分会青年委员

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

·中国老年血液综合评估诊疗学术工作委员会委员

·中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员

·河南省血液学分会青年委员会副主委

·博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院血医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。

·主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近三年作为PI主持了20余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验。

病例概况

基本情况

患者男性，75岁，年5月主诉“诊断套细胞淋巴瘤5年，淋巴结进行性增大2年余”入院。

现病史

年4月患者因右侧腹股沟包块进行性增大数月，伴右下肢肿胀，医院行淋巴结活检术；年4至年9月，多次会诊淋巴结病理切片，最终在我院诊断为MCL，医院行R-EPOCH化疗方案3周期，因不耐受而停止。

于年2月复查，彩超提示淋巴结较前无明显变化，疗效评价为SD。后间断口服中药治疗，但淋巴结在此期间再次进行性增大，直至年5月为入组泽布替尼临床研究（BGB--）来我院治疗。

体格检查

患者全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹、皮下出血，右侧腹股沟可见一长约10cm的疤痕，愈合好。双侧颈部、双腋窝、双侧腹股沟可触及多发淋巴结肿大，质韧、活动度差，无压痛，无表面无红肿、破溃等。心肺听诊无异常。腹腔可触及多发肿块。

辅助检查

病理取左侧颈部肿物检查示MCL。免疫组化CD3(散+),CD5(+),CD20(+),CD79a(+),Pax-5(+),Bcl-2(+),Bcl-6(-),Mum-1(-),CyclinD1(+),CD21FDC(+),Ki-67灶约40%。

图左颈部肿物病理

骨髓细胞学检查提示，骨髓有核细胞增生活跃，淋巴细胞比例占16.4%，其中8.4%的淋巴细胞体积偏大，胞浆量少或中等，可见突起或拖尾，核型较规则，染色质粗糙疏松，不见核仁。（髂后）骨髓活检提示，淋巴瘤累及，符合MCL。免疫组化CD20(+),CD79a、Pax-5(+),CD34血管+,CD点+,CD10灶+,MPO散+,CD3散+,CD5(+),CD23(+),CyclinD1(+),CD19(-),TdT(-),Ki-67约10%~20%。

年5月25日PET-CT检查见，鼻咽及口咽之左侧壁不均匀增厚，局部呈软组织肿块影；双侧耳前、双侧腮腺内、颈部双侧Ⅰ～Ⅴ区、双侧锁骨上见多个软组织结节及肿块影，部分融合呈团块状；双上壁肌间隙、双侧腋窝、双侧内乳及左侧膈上淋巴引流区见多个软组织结节及肿块影；脾脏体积增大，密度未见异常；腹腔肝胃间、肝门区、大网膜、肠系膜、腹膜后、腹膜后、双侧髂血管走行区、直肠旁、双侧腹股沟区、所见双侧大腿肌间隙见多个软组织结节及肿块影，部分融合呈团块状；左枕部、双侧胸壁、双侧腹股沟区及双侧股部皮肤及皮下见多发软组织结节及肿块影。

图全身及颈部、双侧腋窝、腹股沟PET-CT检查图示

诊断

结合上述检查结果，明确诊断为MCLⅣA期，侵犯双侧颈部、双侧腋窝、胸壁、盆腔、腹腔、腹膜后、双侧腹股沟、骨髓。

治疗经过

结合上述检查情况，予患者入组由我国百济神州公司自主研发的新型BTK抑制剂泽布替尼治疗复发/难治MCL临床研究（BGB--）。年6月12日患者开始口服泽布替尼mgbid。治疗3天后，患者淋巴结肿大显著缩小，治疗起效迅速、效果明显。

图患者治疗前（左）及治疗3天后（右）体貌

治疗期间，年2月至年3月患者出现2-3级肺部感染不良事件，因应用抗感染禁用药（伏立康唑）暂停应用泽布替尼10天，后换用两性霉素B脂质体抗感染治疗并恢复应用泽布替尼治疗。年9月4日，再次复查PET-CT，可见疾病显著改善。

图颈部、双侧腋窝、腹股沟PET-CT复查图示

图年9月4日、年11月28日、年1月25日全身PET-CT复查图示

自年5月23日入组BGB--临床研究，持续服用泽布替尼至今，患者生活质量极高，自述感觉比四、五十岁时身体还好。

病例小结

该老年患者淋巴结进行性增大2年，除年龄较大，患者疾病负担较重，就诊时已较严重影响生活。曾选择R-EPOCH化疗方案3周期，因不耐受而停止，在疾病PD情况下，需进一步考虑患者可耐受且有效的治疗方案。

众所周知，复发/难治MCL的诊治存在一定挑战，治疗选择也较有限，而有赖于近年靶向、免疫治疗药物的推陈出新，这一情况已然得到了改善。其中，BTK抑制剂在复发/难治MCL中的表现优异，被推荐为MCL治疗首选BTK抑制剂。

由我国百济神州公司研发的结构优化后的新型BTK抑制剂泽布替尼具有完全且持久的BTK结合能力和高度的靶点选择性。药物既往体外研究结果表明，泽布替尼治疗复发/难治MCL、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）均具有卓越的疗效和安全性。

BGB--研究即为应用泽布替尼治疗复发/难治MCL的单臂、多中心临床研究，遂将符合入组条件的本例老年患者入组试验组，予泽布替尼进行治疗。治疗后起效迅速，患者用药3天后即可见肿大淋巴结明显缩小，进一步查PET-CT可见肿瘤显著改善。此外，服药至今未发生过多不良事件，患者获得了很高的生活质量。通过这一病例的诊治经过，无疑让我们看到了MCL临床治疗的更多可能性。

总结与思考

MCL是一种发病率较低的B细胞肿瘤，兼具惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的特点。值得注意的是，MCL患者需要长期服药，因此，高效、低毒的药物控制疾病、并使患者获得较好的生活质量是实现MCL个体化治疗的主要期望和长远目标，也是一直以来的研究方向。

该患者自年5月23日服药，起效迅速、安全、高效，持续服药至今生活质量很高，据患者本人自述：感觉比四五十岁时身体还要好。

作为进行了创新性结构改造的新型BTK抑制剂泽布替尼，其对BTK靶点特异性更高、脱靶效应更低，并拥有更优的药代动力学效应。该病例入组的BGB--研究于年ICML大会上公布的最新研究结果显示：中位随访18.4个月时，泽布替尼治疗复发/难治MCL患者总有效率高达84%，其中完全缓解率达78%。该研究的发布使泽布替尼成为了淋巴瘤诊治领域的“明星”，基于该研究，泽布替尼不仅被美国FDA批准用于经治一次的MCL的诊治，更迅速获得了NCCN指南的推荐。

随着近年肿瘤领域创新药物日新月异的发展，淋巴瘤诊治的“无化疗（chemo-free）”被越来越多讨论。而当前泽布替尼在有效率、安全性上的表现，让我们看到了“chemo-free”的可能性，也更加期待其更多临床数据的公布。

有理由相信，我国原来越多的原研药物将承载着广大临床医生和患者的希望，让更高效、更低毒性的治疗方案成为现实，切实造福我国乃至世界范围内更多的淋巴瘤患者。

关于泽布替尼：

泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。

泽布替尼自年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。

年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。