脑膜癌病的早期诊断和治疗进展

讲者简介：

何俊瑛教授：医院神经内科主任；中华医学会神经病学脑脊液学组副组长，中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会副主任委员。

讲座摘要：

一、脑膜癌病的概述：

脑膜癌病：又称癌性脑膜炎，是指恶性肿瘤弥漫性或多灶性脑膜（包括硬脑膜、蛛网膜及软脑膜）和脊髓膜播散或浸润，而颅内并无占位性实质病，为中枢神经系统转移瘤的一种特殊类型。分为原发性和继发性。

（1）根据流行病学监测，5%-10%的癌症患者发展为脑膜癌，其中实体肿瘤患者中的发病率为1%-5%，白血病和淋巴瘤患者中的发病率为5%-15%，原发性脑肿瘤患者中的发病率为1%-2%，找不到原发病灶的患者比例为5%-15%。

（2）转移途径：

原发肿瘤

转移途径

最终位置

脑肿瘤

血管间隙

蛛网膜下腔

脑肿瘤

软脑膜

硬膜外脓肿

硬脑膜

动脉瘤栓

神经根

脉络膜丛

直接播散

静脉瘤栓

椎静脉

神经根静脉

硬膜鞘

瘤细胞

颅、脊神经

（3）预后：20%的脑膜癌患者没有接受治疗，仅存活4-6周；接受治疗的患者：30%的患者于治疗的第一个月死亡；中位生存期为2-3个月，15%的患者能存活12个月。

二、河北省脑膜癌病流行病学调查：

统计10年共73例脑膜癌病患者，肺癌所占比例最大（约39.7%），相当大比例（约38.4%）患者未能找到原发癌症，且原发癌症多样化。

三、脑膜癌病的早期诊断：

（1）临床表现：临床症状具有多样性，而没有特征性是其特点。常见临床表现包括：颅压高、癫痫发作、昏迷、脑膜炎、脑炎、脑梗塞、静脉窦血栓、白质脱髓鞘、多颅神经受损、脊髓炎、周围神经病等。

病例一（高颅压、脑疝型）

患者：女性，66岁

主诉：反复发作意识障碍10余天。

患者反复发作性意识障碍，头颅CT未见明显异常，按“后循环缺血”改善循环治疗，未见好转。

查体：神清，语利，颈强直，双侧巴氏征可疑（+）

腰穿：压力mmH2O，蛋白0.9g/L；

脑脊液细胞学：可见肿瘤细胞；

头颅MRI：小脑及脑桥斑片状稍长T1及长T2信号灶，以小脑病变为著。

病例二（癫痫发作、昏迷型）

患者：男性，70岁

主诉：头痛、呕吐5个月，抽搐、昏迷8个小时。

患者5个月来因头痛、恶心、呕吐，声音嘶哑，四肢无力，双脚发麻多次就诊于外院，给予脱水、降颅压及止吐等对症治疗，未见好转。12小时前发作性意识不清，牙关紧闭，双眼上吊，双手握拳，持续约2-3分钟自行缓解，8小时钱，患者意识不清、昏迷，不能唤醒。

查体：昏迷，双瞳孔等大等圆，颈抵抗（+），压眶可见四肢活动，余查体不合作。

头颅MRI+DWI+MRA：左侧颞极、左额、左侧放射冠及左侧基底节缺血梗死灶，脑萎缩，重度动脉硬化。

给予活血化瘀、改善循环治疗，不见好转。

追问病史：11月前诊断为“左腮腺癌、左颈及左锁骨上淋巴结转移”，已给予放疗及化疗治疗。

腰穿：压力mmH2O，蛋白2.08g/L；

脑脊液细胞学：可见肿瘤细胞。

全身PET：左侧颌下咽旁间隙部位见团块状软组织密度影，其边缘部位见不均匀性异常代谢。

治疗：除常规对症综合治疗外，给予鞘内注射甲氨蝶呤10mg、地塞米松5mg诱导期后，患者意识好转，脑脊液细胞学示异形细胞明显减少。治疗一周，鞘内注射两次甲氨蝶呤，肿瘤细胞减少，意识逐渐恢复。鞘内注射4周，每周两次，肿瘤细胞消失。目前患者处于维持期，每月鞘内注射一次甲氨蝶呤，症状明显好转，可自理。一年半来，未再发生癫痫及昏迷。

病例三（脑膜炎型）

患者：女性，49岁

主诉：头痛，恶心呕吐1个月；

医院，查头颅MRI增强：可见脑膜强化。按中枢神经系统感染治疗，给予脱水降颅压，抗病毒治疗，效果不佳。

既往：乳腺癌切除术后2年。

查体：神清，语利，颅神经（—），四肢肌力、肌张力正常。脑膜刺激征（+）.

腰穿：压力mmH2O，蛋白1.2g/L；

脑脊液细胞学：大量肿瘤细胞。

治疗：给予鞘内注射甲氨蝶呤，坚持规范治疗，存活近2年。

病例四（误诊为病毒性脑炎的脑黑色素细胞瘤）

患者：女，14岁

主诉：发作性头痛伴恶心、呕吐2个月

伴发热，体温37.6℃，伴咳嗽。

查体：嗜睡，一般情况欠佳。双眼球稍突出，余颅神经（—）。四肢肌力、肌张力正常。

4次腰穿：压力最高达-mmH20，蛋白1.2-1.6g/L。

脑脊液细胞学：开始可见激活单核细胞明显增多。

脑电图：广泛高度异常。

头颅MRI：未见明显异常。

按“病毒性脑炎”治疗20天后好转出院。2个月后患者出现头痛、复视、双下肢无力再次入院。

复查脑电图：头前部轻度异常。

复查腰穿：成堆出现的肿瘤细胞，确诊为黑色素细胞瘤。

查体：患者右侧耳后可见直径约2cm左右黑痣。

体会：脑脊液激活单核细胞增多在脑膜病的诊断中具有重要意义。

病例五（脑梗塞型）

患者：女性，56岁

主诉：头晕、头部不适1个月

1个月前因头晕查颅脑MRI示：基底节区梗塞，当地按“脑梗塞”给予改善循环、抗血小板聚集等治疗，未见好转。

查体：无异常。

腰穿：压力mmH2O,蛋白1.2g/L。

脑脊液细胞学：可见肿瘤细胞。

随后查胸片：见结节状阴影，活检证实为肺癌。

病例六（静脉窦血栓型）

患者：女，55岁

主诉：头痛1个月，加重10天。

1个月前突然出现头痛、头晕、恶心、呕吐，查头颅MRV+MRI示：上矢状窦及后顶部显影差，下矢状窦及直窦未显影，多发缺血灶。给予脱水降颅压，改善循环等治疗，未见好转。

既往：高血压6年，左侧青光眼术后3年。

查体：视乳头水肿，双眼外展受限，颈稍抵抗。查头颅DSA并在导管室型静脉窦血栓溶栓术，持续泵点尿激酶，效果差。

腰穿：压力mmH2O。

细胞学发现肿瘤细胞。

肺+腹+盆腔CT示：左肺下叶背段不规则软组织影，考虑周围型肺癌，多发骨质破坏，考虑肺癌转移。穿刺活检结果为粘液腺癌。

治疗：除常规治疗外，给予鞘内注射甲氨蝶呤后头痛好转。

病例七（脑白质脱髓鞘型）

患者：女，60岁

主诉：头晕伴反应迟钝1月，加重伴走路不稳1周。

查体：神清，语利，精神差，颅神经查体（—），感觉及运动查体未见异常。

头颅MRI：双侧脑实质长T1长T2高FLAIR信号。

多次脑脊液病毒抗体系列、免疫疾病指标、女性肿瘤标记物、肺系统肿瘤标记物，均未见异常。

诊断：脑白质病变性质待定，陈旧性脑梗死。

第二天：病情加重，昏迷，发作强直阵挛性抽搐，四肢强直。

复查头颅MRI：病变波及双侧小脑中脚及桥脑。

血及脑脊液：边缘性脑炎相关抗体（阴性），IgG寡克隆区带（阳性）。

考虑：脱髓鞘病变可能性大。

给予甲泼尼龙及丙球治疗。患者症状未见好转。

3个月后，再次出现发作强直阵挛性抽搐，意识逐渐加重至浅昏迷。

复查头颅CT：双侧脑白质区域多发低密度灶

多次复查腰穿：压力增高，均在mmH2O以上，脑脊液蛋白轻度升高，最高0.6g/L。

脑脊液细胞学：可见淋巴瘤细胞，免疫组化发现CD20（+）

诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤

治疗：给予鞘内注射甲氨蝶呤，病情缓解，随访状况良好。

病例八（多颅神经受损型）

患者：男，62岁

主诉：头疼20天，视力、听力减退、吞咽困难5天。

20天前出现头痛，行头颅MRI示：双侧半卵圆中心脱髓鞘改变，按“缺血性脑血管病”治疗，未见好转。

既往：“鼻咽癌”2年

查体：两眼无光感，双瞳孔散大，对光反应迟钝，双眼球外展受限，听力明显下降，咽反射迟钝，软腭上抬无力。

腰穿：压力mmH2O，蛋白2.2g/L

脑脊液细胞学：成堆肿瘤细胞

头颅MR强化：小脑幕强化

明确诊断：脑膜癌病

治疗：除常规对症治疗外，给予鞘内注射甲氨蝶呤，存货近1年。

病例九（表现为脊髓炎型的继发性中枢神经系统淋巴瘤）

患者：男性，61岁

主诉：进行性双下肢无力伴小便潴留20天

既往：7医院诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤四期B组

查体：浅表淋巴结于左侧腋窝可及，双下肢肌张力减低，腱反射消失，双侧病理征未引出。

腰椎MR增强：胸12、腰3椎体水平管内多发异常强化信号病灶，转移瘤？

腰穿：压力mmH2O，蛋白1.73g/L

脑脊液细胞学：可见多分淋巴瘤细胞，激活性单核细胞增多

骨髓涂片：可见原幼细胞，可见形态各异的淋巴细胞

病例十（表现为周围神经病型的原发性脑膜型淋巴瘤）

患者：女，55岁

主诉：进行性四肢无力1年，在外院按慢性GBS治疗无好转，以吞咽困难1天转来。

家族史：母亲死于肺结核，父亲死于肺癌

查体：外展受限，周围性面瘫，伸舌右偏，舌肌萎缩，咽反射消失。双上肢肌力四级，双下肢肌力三级，肌张力低，远端肌萎缩，腱反射减弱，双侧病理征（—）。颈强直。

头颅MRI+强化：均未见明显异常

病例特点：

1、中老年女性，慢性起病，进行性加重

2、以进行性四肢无力，疼痛，吞咽困哪为主症。

3、近2个月来体重下降较快。

4、查体：第Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ颅神经受损，四肢肌力、肌张力减低，腱反射减弱，颈抵抗（+）。

5、肌电图示：神经源性损害

6、脑脊液生化蛋白增高，糖和氯化物降低，脑脊液细胞学可见淋巴细胞、激活单核细胞增多。

定位：周围神经，主要累及神经根

定性：副肿瘤综合征

确诊：原发性脑膜型淋巴瘤

（2）诊断的金标准：脑脊液细胞学，重复3次送简历检出率可达90%以上。

脑脊液常规生化一般表现：

①颅内压增高

②白细胞增多（单核细胞、激活性单核细胞增多为主）

③蛋白升高

④葡萄糖降低

⑤氯化物正常或降低。

上述脑脊液生化常规不具备特异性，也可见于其他疾病。但是脑脊液细胞学具有显著特异性。

MGG染色下肿瘤细胞的特点：

①大小不一、畸形怪状；

②胞核偏大，核浆比例失调（4：1）；

③染色质增多（DNA合成增多所致），颗粒噬碱性；

④核形态多变，有分叶，芽痕畸形怪状等恶性征象；

⑤核分裂活跃，有异常的有丝分裂，不对称，有的呈环状；

⑥黑色素瘤细胞胞浆内可有黑色素颗粒，大的特殊空泡形成；

⑦核仁明显，呈多形性，占染色质大部分；

⑧核膜增厚，边缘有锯齿状压痕和磨损，有近似裸核细胞。

脑脊液细胞免疫组化染色：

提高诊断灵敏性，寻找原发灶，确定病理类型

四、脑膜癌病的治疗手段：

早期：个体、驱邪、局部、躯体、中医；

晚期：整体、扶正、全身、身心、西医。

全脑放疗：针对实体肿块，定向放疗。

鞘内化疗：最简单、直接，副作用小，价廉的治疗方式；

细胞毒性药物

靶向药物

免疫治疗

甲氨蝶呤

塞替派

阿胞糖苷

阿胞糖苷脂质体

托泊替康

马磷酰胺

利妥昔单抗（CD20）

曲妥珠单抗（HER2）

放射标记抗体

γ-干扰素

阿地白介素

鞘注甲氨蝶呤疗程：

诱导期：15mg-20mg，MTX2/周，共4周；

巩固期：10mg-20mg，MTX1/周，共4周；

维持期：10mg-20mg，MTX1/2周，直至疾病进展；

治疗中位生存期目标3-5年。

五、结语：

（1）脑膜癌病发病率增长与恶性肿瘤的增长是相一致；

（2）临床表现无特征性是脑膜癌病的临床特点，早期易误诊；

（3）本病是多学科交叉疾病，早期应与原发疾病治疗相结合；

（4）脑脊液细胞是诊断本病的金标准，发福送检可提高阳性率；

（5）鞘内注射及靶向治疗是安全有效的，可延长中位生存期；

（6）支持疗法与中药在治疗中具有重要作用，心理干预是必要的；

（7）基因检测诊断与靶向治疗是今后发展方向；

（8）脑膜癌病中位生存期3-5年是我们功能努力的目标。